19年后，印第安纳·琼斯（哈里森·福特饰）博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

　　电影通过三个普通人的视角来描写人性的困境，三位美国女子布伦达、艾仑和苏，结伴去海地旅行，观光圣地、风景优美的海地来寻找放松和激情。但是她们却发现了这个天堂岛屿背后的贫穷和危险，目睹了当地的贫困生活和严酷的政权，深深被震撼。

斯宾塞、“冰箱”弗里奇、贝瑟尼和玛莎是某高中的问题学生，这一日他们因不同的错误而被留校劳动。在一间堆满陈旧废弃物的储藏室内，斯宾塞发现一台年代久远的游戏机。四人原本想放松一下，谁知却被吸进了游戏机中。在凶险的尤曼吉热带丛林里，少男少女分别变成了勇石博士（道恩·强森 Dwayne Johnson 饰）、毛子·芬巴（凯文·哈特 Kevin Hart 饰）、奥伯伦教授（杰克·布莱克 Jack Black 饰）和铁拳露比（凯伦·吉兰 Karen Gillan 饰），他们必须遵照游戏规则，突破邪恶博士的阻挠，将宝石放回原处，恢复尤曼吉的和平，而这也是他们重返现实世界的唯一途径。　　毒蛇、猛兽以及纠缠不休的暴徒，为四个玩家带来了永生难忘的冒险体验……

四名勇敢者再次穿越回到险象环生的游戏世界中，开启全新冒险。与上次不同的是，变身勇石博士 (道恩·强森 饰) 的是斯潘瑟的外公，外公的好友则变身为语言学家 (凯文· 哈特 饰)，高大威猛的弗里奇变成了中年发福地质学家 (杰克·布莱克 饰)，只有学霸玛莎依旧化身性感打女 (凯伦·吉兰 饰)，斯潘瑟和贝瑟尼却不知所踪。为营救消失的伙伴，四人必须进入全面失控的未知世界，面对难度爆表危险重重的致命关卡，强森领队挑战极限玩命闯关。山崩石裂的险境中命悬一线，与突如其来的凶猛野兽死战到底，他们唯有绷紧神经并肩作战，才能通过生死考验逃出生天。一场惊险刺激又充满惊喜的冒险之旅即将展开！

最先与灭霸军团遭遇的雷神索尔一行遭遇惨烈打击，洛基遇害，空间宝石落入灭霸之手。未几，灭霸的先锋部队杀至地球，一番缠斗后掳走奇异博士。为阻止时间宝石落入敌手，斯塔克和蜘蛛侠闯入了敌人的飞船。与此同时，拥有心灵宝石的幻视也遭到外星侵略者的袭击，为此美国队长、黑寡妇等人将其带到瓦坎达王国，向黑豹求助。幸免于难的索尔与星爵一行相逢，随后他们兵分两路。索尔与火箭、格鲁特踏上再铸雷神之锤的旅程，星爵则与卡魔拉等人试图阻止灭霸的恶行。而知晓灵魂宝石下落的卡魔拉，同样是其义父灭霸追踪的对象。　　攸关整个宇宙命运的史诗战役全面展开，超级英雄们为了平凡而自由的生命奋不顾身……