翠施（第一部女主）现在已经是一个十几岁大孩子的妈妈，他孩子叫戴瑞，以她23年前失去的弟弟为名。翠施最近经常发恶梦，看到她儿子重复遭遇到她弟弟被那只怪物杀害的命运。为了确保恶梦不再重现。翠施利用她现在拥有的金钱和能力决定与老，少杰克（第二部的老爷子和他儿子）完成最终的任务，彻底消除蝙蝠人的恐怖阴影。

在人间之外的天堂与地狱之战绵延不绝，双方都在为自己争取强力的战士。中情局特工西蒙斯（迈克尔·加·怀特 Michael Jai White 饰）厌倦了杀戮的任务，向上司威恩（马丁·辛 Martin Sheen 饰）提出退出，岂料却在朝鲜执行任务时被威恩害死。坠入地狱的西蒙斯与恶魔马里波吉亚达成协议，同意为它统率地狱军队来换得再生报仇的机会。被恶魔雪藏五年的西蒙斯再生回到人间，以再生侠之名示人，并在恶魔走狗——小丑的引领下向威恩复仇。此时研究生化武器着魔的威恩试图统治世界，而他的死亡会引发全球陷入生化灾难。为了复仇的西蒙斯能置全人类的安危于不顾么？

　　迈克（杰西·艾森伯格 Jesse Eisenberg 饰）是一名彻彻底底的宅男，长这么大，他一步都不曾踏出过他生活的小镇之外。平日里，迈克在超市当收银员，闲暇时光中，他喜欢画漫画，然而麦克甚至自己所创造的角色和故事永远都不会有被大众知晓的那一天。菲比（克里斯汀·斯图尔特 Kristen Stewart 饰）是迈克的女友，迈克最大的心愿，就是能够克服内心的恐惧，带菲比去夏威夷度假。　　让迈克怎么也想不明白的是，如此平凡的自己的身边，为何会忽然出现一波又一波想要夺走自己性命的变种人特工。然而，当事态的恶化牵连到了整个小镇以及菲比的安全之时，隐藏在迈克体内的力量爆发，他摇身一变，成为了凶残无情的杀人机器。

　　缇娜（安娜·哈金森 Anna Hutchison 饰）带着十二岁的女儿贝斯（特丽莎·贝特曼 Talitha Bateman 饰）于午夜走在回家的路上，遇见了一群小混混，小混混们强暴了缇娜，贝斯作为目击证人将施暴者们的面容牢牢记在了心底。在法庭上，贝斯当庭指认了凶手，然而，被告方找来了一位毫无道德底线并且巧舌如簧的律师，他们联手栽赃缇娜，颠倒是非黑白，而法官也只想息事宁人。　　约翰（尼古拉斯·凯奇 Nicolas Cage 饰）是一名从业多年的老警官，虽然表面风光，但实际上他正在遭遇人生的中年危机。缇娜的案件激发起了约翰内心里熄灭已久的正义感，他决定挺身而出帮助这对可怜的母女。

彼得 帕克（托比?马奎尔 Tobey Maguire 饰）只是美国一个平凡的高中生，当一次他被蜘蛛博物馆偷跑出来的变种蜘蛛咬了一口之后，彼得的生活彻底改变了。他变得和蜘蛛一样，拥有各种蜘蛛特有的超能力：从手指喷出粘力极强的蜘蛛丝、飞檐走壁等等。彼得兴奋异常，开始利用自己的超能力去赚钱。但当他最爱的叔叔被自己放走的罪犯杀死后，彼得发誓要用自己的超能力去打击犯罪。 　　彼得好友哈利的父亲诺曼（威廉?达福 Willem Dafoe 饰）是一家生物科技公司的老板，因自己公司生产的飞行器没得到军方首脑赏识而苦恼不堪。一次意外诺曼吸入神经毒气而具有了超能力，引发了自身邪恶的本性，骑着自己研发的飞行器去到处破坏、杀人。彼得化身的蜘蛛侠开始出击了！