继上一次的怪兽高燃对战之后，金刚和哥斯拉将再度联手对抗一个潜伏在世界中的巨大威胁，并逐步探索这些巨兽们的起源以及骷髅岛等地的奥秘。同时，上古之战的面纱也将会被揭晓，而正是那场战斗创造出了这些超凡的生物，并深刻影响了人类世界的命运。

在世界几乎完全被环境灾难淹没和污染之后，只有一小部分人类能够逃到太空殖民地开普勒星球寻求救赎。在太空中度过多年后，开普勒星球面临着威胁人类的危险，太空辐射诱发了人类不育危机。为了应对这个危机，由精英宇航员布莱克领导的载人飞行任务派人去探寻地球是否能再次居住的可能性，以及人类是否还有任何延续的希望。回到地球后，布莱克震惊地发现被他们抛弃的地球上还有一群名为泥泞的幸存人类一直生活着，他们在万难的环境中幸免于难。当她试图在开普勒星球上与她的人联系时，地球却又开始发生变化……

1999年新年前夕，两个不起眼的高中生决定在新千年之前参加一场盛大的派对，但当时针指向午夜，他们想象不到的疯狂事件发生了。

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阴间大法师（迈克尔·基顿 Michael Keaton 饰）回来了！在发生一场意想不到的家庭悲剧后，迪兹家族的三代家人又回到冬河镇的家中。丽迪亚（薇诺娜·瑞德 Winona Ryder 饰）仍然受到阴间大法师的纠缠，当她叛逆的女儿阿斯特丽德（珍娜·奥尔特加 Jenna Ortega 饰）在阁楼发现了神秘的小镇模型，以及通往阴间的入口不小心被打开之后，她的生活就被搞得天翻地覆。当阴间和阳间开始出现麻烦时，迟早会有人说出阴间大法师的名字三次，然后这个调皮捣蛋的恶魔就会回来，释放他独特的混乱力量。