银行相继倒闭，大批失业游民流落街头。一连串离奇自杀案件仿佛指引着松东路去探究隐藏在其背后更大的黑幕。十年前被掩埋的屠村案件被揭开、疑犯通过文字游戏传递着口令，接踵而至的案件掀起了巨大的恐慌，城中风云攒动，人人自危，富商、警察、教授、学生……每个人的言行举止都充满疑点，而每个人都在猜测下一个离奇自杀的会不会是自己？究竟是谁密谋了这一切，让这个原本美好的地方变成了绝望之城？寻找真相迫在眉睫！

　　六、七十年代的香港，警察贪污，黑道横行，正是陈华（刘青云饰）与喇叭（林家楝饰）、猫仔（张晋饰）及一班兄弟最风光的日子。　　陈华被视为「慈云山十三太保」之首，气焰高涨；还结识了一生至爱可柔（江一燕饰），共度人生最甜蜜的时光。可惜好景不常，陈华因私下贩毒而被帮会追杀，幸好在亦敌亦友的扫毒组组长哈雷（古天乐饰）帮助下，逃出生天，但却终究法网难逃。出狱后，遭逢父亲病逝及女友可柔失踪，无比自责的陈华，顿然觉悟前非，立志重新做人。他不但积极参与青少年戒毒工作，获得十大杰青荣誉；更把喇叭与猫仔拉回正途，又经常出手调停江湖纠纷，因而深受黑白两道所敬重。某次于日本出席戒毒讲座后，陈华与可柔在街头重遇。他一心再续前缘，但又能否轻易为自己的感情拆弹？

香港警察李忠志（古天乐 饰）得知女儿芝（陈汉娜 饰）于泰国旅游间莫名失踪，即亲赴泰国报警求助。负责案件的华人探员崔杰（吴樾 饰），应允让他一同调查，却想不到李忠志利用媒体呼吁市民提供线索。 一条意外拍下芝被捉走的片段上载至警方网站，却被神秘删除。崔杰即连同好友兼同袍Tak（托尼·贾 饰）同赴寻找片主，却遇神秘人马截足灭证，狭路相逢，展开追截并与之搏斗。李忠志与崔杰两人逐步调查，却发现案中有案，并开始意识凶手背后神秘势力非他们能对付……

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

　　刘建明（刘德华）在陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后接受警队内部调查，被架空职权，加上家庭的变故，他的精神状态每况愈下，但他坚信局面很快就会扭转。年轻警司杨锦荣（黎明）在同事看来是怪人一个，他正凭着过人的业绩迈向警队最高层。为了搞清楚杨锦荣的真实身份，刘建明开始对其调查。　　刘建明渐渐发现韩琛旧日的生意拍档沈澄（陈道明）与杨锦荣有着千丝万缕的关系，为了置杨锦荣于死地，也为了不让自己的身份曝光，渴望做个好人已久的刘建明开始千辛万苦地找寻一个又一个证据，可是他总在最接近真相时功亏一篑。