在《剧场版物怪：唐伞》的激烈对决后不久，卖药郎（神谷浩史配音）再次现身，这次他来到了大奥的内庭。先前事件过后，这里正经历一场动荡。出身名门的女子大友牡丹（户松遥配音）接替歌山成为新任总管，并开始推行一种严谨而平衡的领导方式。这种高压政策逐渐加剧了她与曾受天皇（入野自由配音）宠幸的资深花魁富贵（日笠阳子配音）之间的关系日益紧张，两人之间的裂痕日益加深。天皇的妻子有希子皇后（种崎敦美配音）所生的皇子即将选定监护人，一场突如其来的事件却彻底颠覆了富贵的命运。她产下了一个被视为“不祥之子”的婴儿，被年长重臣大友（堀内贤雄配音）视为威胁，从而成为一场权谋阴谋的目标。在男权体制编织的权力之网中，利益冲突与掩盖真相的手段迅速失控。与此同时，奇怪的事件接连发生，人们无故自燃，瞬间化为灰烬。卖药郎怀疑是物怪作祟，展开调查。然而，他所面对的，是一种神秘而不断变化的群体性...

　　圆空和尚（王建军 饰）是康熙早年的私生子，幼儿时被人割掉生殖器，成年后心理变态，依仗皇封特权，以“黑龙”身份鱼肉乡里、横行一方。雍正（付祖成 饰）继位后，圆空自然被列入要铲除的异已名单，他曾派几路人马刺杀圆空，最终以失败告终。最后，雍正将佩剑赐给司马贞（江庚辰 饰），允许他先斩后奏，司马贞在返五台山途中被赫尔蛮抓获。闻讯后，德高望重的达天和尚（郭六登 饰）率清兵与曲凤舞（董洪林 饰）等里应外合攻打御行宫，围歼圆空。梅英（王秀萍 饰）假扮新娘潜入圆空密室，救出司马贞，赫尔蛮也被曲凤舞杀死，圆空自知无力回天......

苏羡灵是位技艺超群，却从未真正实践过的刺客。目标成为天下第一刺客的她决定主动出击，在保护同门的过程中，被委以重任，接下未完成的订单，却险些误杀东方景。东方景贵为城主，府内却暗藏杀机，连母亲都对他虎视眈眈，只得佯装昏庸自保。他为自己下的保单却被苏羡灵误认做杀单，险些送命。城府深沉的东方景，借机利用苏羡灵的身份作掩护，寻找先帝遗存的精锐部队，抵御太后的敌对势力。但却意外掀开，一段尘封已久的历史。从杀到保，一个武艺高强却单纯鲁莽的女刺客，和满是伤痛与仇恨的城主，意外擦出爱情的火花……

拥有罕见的六魄贯通之力，却自幼被囚禁于山海楼中的少年路平（陈飞宇饰）和义妹苏唐一次机会中侥幸逃出，得摘风堂堂主郭有道收留，成为陈桥镇摘风堂弟子，得一腔正气的大师兄西凡（熊梓淇饰 ）对路平处处提点。山海楼四处作乱，率性骄傲的朔国武将世家小姐秦桑（程潇饰 ）与心腹侍女凌子嫣一同，追剿山海楼行者来到陈桥镇，误将路平当作山海楼的接头人，更雇佣半吊子刺客莫林混入摘风堂查探。为寻找山海楼的线索，路平与西凡、苏唐（邓恩熙饰）和莫林（虞祎杰饰 ）组成摘风代表队，与秦桑、凌子嫣（尚璇饰）前往开封参加点魄大会。一行六人在一系列的变故中相伴成长，踏上“天醒之路”。

本剧讲述了武当弟子玄书受师父嘱托，带着祖师配制的长生不老丹药，下山寻觅70年前服用此药、传说至今样貌未变的一位女子。期间经历曲折、坎坷，不幸被卷入某无良集团设下的商业陷阱，双方进行了一场善恶分明的生死搏斗，最终骗局被揭穿，邪恶势力绳之以法，展现了一种人性的救赎。