影片承接前作，银河护卫队成员们已经在不毛之地上安顿了下来。然而，由于火箭浣熊（布莱德利·库珀 Bradley Cooper 配音）的动荡往事的侵扰，他们的生活很快被打破。“星爵”彼得·奎尔（克里斯·帕拉特 Chris Pratt 饰）依然迷失在失去卡魔拉（佐伊·索尔达娜 Zoe Saldana 饰）的痛苦中，但是他必须团结起他的团队，前往执行一项危险的任务，只为营救火箭浣熊。如果这项任务失败，那么为人熟知的银河护卫队有可能就此走向终结。

故事紧接《科学怪人》结尾火烧科学怪人场面，弗兰肯斯坦和他制造的科学怪人都活了下来，科学怪人并没有像博士想象的那样杀死……弗兰肯斯坦决定洗手不干，但另一位疯狂的科学家怪博士找到弗兰肯斯坦要合作造个女人，并绑架他的妻子作为威胁。弗兰肯斯坦只好答应。科学怪人逃生后，历经险阻最终与怪博士相遇，三人在古堡中期待科学怪人的新娘诞生……

2019年11月，刀锋跑者霍顿（Morgan Paull 饰）在泰瑞尔公司对新员工进行沃伊特-坎普夫测试时，被技师里昂·科瓦尔斯基（Brion James 饰）枪击。警监布莱恩特（M. Emmet Walsh 饰）不得不命老牌刀锋跑者戴克（Harrison Ford 饰）出马，猎杀复制人里昂、罗伊·巴蒂（Rutger Hauer 饰）、佐拉（Joanna Cassidy 饰）、普里斯（Daryl Hannah 饰）。戴克来到泰瑞尔公司调查，在艾登·泰瑞尔博士（Joe Turkel 饰）的请求下，对员工瑞秋（Sean Young 饰）进行了测试。百余问题之后，戴克判断瑞秋为复制人。而瑞秋本人对此真相竟一无所知……

自纽约事件以来，托尼·斯塔克（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）为前所未有的焦虑症所困扰。他疯狂投入钢铁侠升级版的研发，为此废寝忘食，甚至忽略了女友佩珀·波茨（格温妮斯·帕特洛 Gwyneth Paltrow 饰）的感受。与此同时，臭名昭著的恐怖头目曼达林（本·金斯利 Ben Kingsley 饰）制造了一连串的爆炸袭击事件，托尼当年最忠诚的保镖即在最近的一次袭击中身负重伤。未过多久，托尼、佩珀以及曾与他有过一面之缘的女植物学家玛雅（丽贝卡·豪尔 Rebecca Hall 饰）在家中遭到猛烈的炮火袭击，几乎丧命，而这一切似乎都与22年前那名偶然邂逅的科学家阿尔德里奇·基连（盖·皮尔斯 Guy Pearce 饰）及其终极生物的研究有关。 　　即使有精密先进的铠甲护身，也无法排遣发自心底的焦虑。被击碎一切的托尼，如何穿越来自地狱的熊熊烈...

彼得·奎尔（克里斯·帕拉特 Chris Pratt 饰）是一名从小被劫持到外太空的地球人，在义父勇度（迈克尔·鲁克 Michael Rooker 饰）的培养下成了一个终极混混，自称“星爵”。一次行动中他偷了一块神秘球体，便成为了赏金猎人火箭浣熊（布莱德利·库珀 B radl ey Cooper 配音）、树人格鲁特（范·迪塞尔 Vin Diesel 配音）的绑架目标，而神秘的卡魔拉（佐伊·索尔达娜 Zoe Saldana 饰）也对神秘球体势在必得。经过笑料百出的坎坷遭遇，星爵被迫和这三人，以及复仇心切的“毁灭者”德拉克斯（戴夫·巴蒂斯塔 Dave Batista 饰）组成小分队逃避“指控者”罗南（李·佩斯 Lee Pace 饰）的追杀。然而这个神秘球体拥有无穷的力量，小分队必须团结一致对付罗南，才有可能解救整个银河系，银河护卫队由此诞生。