1999年，澳门回归中国前。澳门司警马振成（杜汶泽饰）因惹上是非遭停职，警察生涯即将终结。马振成与伙计仍然夜蒲，盲打误撞遇上一名神秘少女张碧欣（梁洛施饰）。张碧欣随之跟着马振成回家，醉酒醒来的马振成以为自己与对方有了一夜情，再加上碧欣声称是他与初恋情人分手后生下的女儿，更加令马振成错愕不已。 　　碧欣因欠租数月以致无家可归，其心爱的狗狗伊莎贝拉亦被无良业主赶走，下落不明。身为父亲的马振成希望能弥补以往的责任，其后碧欣坚决要与马振成同住，令一向放浪的马振成生活顿起变化。 　　为求自保，马振成企图以身犯险令自己得以脱罪，他的好友杜Sir（黄秋生饰）亦屡劝无效。张碧欣欢欣鼓舞地准备与父亲落草，对着同校男生也难掩得意之色。然而渐渐地马振成从张碧欣身上，体会到什么是责任。

自幼拥有阴阳眼的黄永发（张家辉 饰）时常帮人驱魔除灵，童年的遭遇让他多年来始终和女鬼江雪（郭采洁 饰）相守度日，双方情同母子又有如情侣。在某次和哥们儿阿聪（张继聪 饰）驱魔时，阿发遭遇了一个身形高大的恶鬼。这次驱魔的视频上传网络，引起某媒体的关注，于是女记者紫宁（蔡思贝 饰）被派来采访阿发。虽然遭到阿发的拒绝，可是紫宁还是尝试各种方法见鬼，因此着实吃了不少的苦头。在此期间，江湖上接连有法师遭到杀害，阿发觉察到这一切都与此前遇到的恶鬼有关。 　　他尝试着解开恶鬼伤人之谜，由此将自己和身边的人置于莫大的危险之中……

1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。 　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

龙老四（曾志伟 饰）是黑道大哥，秘密鲸吞了一亿二千万的公款，准备和情投意合的小三阿姗私奔到国外。此事，引起了帮派四大天王的内斗，并引发血案。米探长（林雪 饰）奉命调查，但这人生性胆小，敷衍了事。帮派元老柴叔和小字辈发仔（余文乐 饰）目睹了这一切，觉得蹊跷，怀疑事出有因。发仔的恋人小玲（黄伊汶 饰）总是提心吊胆，生怕他出事，劝他不要介入。仅剩的天王（张耀扬 饰）怀疑龙老四才是幕后主使人，因此派手下前去调查，杀害了发仔的朋友。其弟跑来劝发仔躲避，不幸丧命，小玲也被误杀。发仔愤怒之极，此时抚养柴叔也卷入此案，发仔奋力营救，两人才逃出魔爪。龙老四私奔未成，遭到老婆与养子Peter仔暗算。危急时刻，柴叔与发仔正好杀到，由此引出一段鲜为人知的江湖隐情……

郑惠清（杨千嬅 饰）是一名专职导游，她的丈夫邱健章（曾志伟 饰）是一名开诊所的医师，夫妻两人貌合神离，更出现了第三者（蔡洁 饰）。惠清弟弟郑伟滔（古天乐 饰）是著名的补习老师，妻子恩恩（梁咏琪 饰）是一个事业遇到瓶颈的模特，他们的孩子“小猪”虽然听话乖巧，但是相貌奇丑跟 夫妇二人完全不同，这令伟滔十分郁闷。老父亲郑东（吴孟达 饰）在妻子过世后与夜总会妈妈桑TA姐（吴家丽 饰）相恋，这令儿子伟滔冷眼相待。父子关系恶劣之余姐姐惠清更有解不开的心结，一家人的关系变得疏远。一次鲸鱼搁浅事件终于令一家人能够共同坦然面对生活的困境。