《一个老爸三个妈》是阔别荧幕已久的王志文继《大丈夫》成功回归之后的又一部都市时尚情感作品，这次的他不仅是带着女儿“再婚”，而且还要同时面对三个不同类型女人的“情感夹击”，到底王志文是否能成功“再婚”，“女儿”到底会接受哪个“妈”，所有剧情疑问使得该剧看点十足。在演员阵容方面，此次概念海报的发布除了公布王志文担任男主角外，剧中“后妈”“亲妈”“干妈”以及“女儿”这几个“风格迥异”的女主角饰演者仍然悬而未决，这成为了该剧一大谜题。据相关工作人员透露，与王志文搭戏的女演员目前已经确定了一些人选，虽然还未最终决定，但肯定会让观众们满意，男女主角的“化学反应”必定会引爆荧屏。

在田园酒店打工的秀秀（鲍逸琳 饰）不幸被碎碗瓷片割伤大动脉，血流如注，生命垂危。员工们按住伤口上街拦车，已被扣驾照的出租车司机海子（气壳 饰）顾不上多想，驾车将秀秀送往就近的铁路医院，由于动脉被割断，血库血浆不够，情况万分危急。担心经济受损的田园酒店老板廖伟（孙淳 饰）得知秀秀打工是为弟弟上学，心存愧疚，马上派人去接秀秀的家人并四处筹借治疗费。电视台中断正常节目，紧急插播了秀秀受伤的消息，整个岛城立即行动起来，献血的人流在医院外排起了长龙。此时，大家又找来了颅腔手术专家公冶弘（王志文 饰）...... 　　本剧根据1995年8月17日发生在青岛的真实事件改编。

护士家锐（陈奕迅 饰）和靖侬（周丽淇 饰）拍拖，其间虽有些争执却还算甜蜜。他们决定去欧洲旅游增进感情，出门那天，家锐却发现自己的车不翼而飞。二人在停车场吵了起来，靖侬一气之下提出分手，家锐也盛怒离去。意外的是，他竟然发现了车就在不远的街口处停着。 　　打开后尾箱，家锐吃惊的发现里面竟然有一个浑身是血的人，此人的同伴华哥（王志文 饰）用枪指着家锐，劫持他上车当司机，一路上逃脱警察的追捕，并且帮华哥的兄弟包扎疗伤。家锐多次想方设法逃跑，都无果而终。唯一的一次机会，家锐本能逃掉，却为了一个孕妇而停下。这个孕妇，想不到就是华哥的妻子（秦海璐 饰）。 　　靖侬在等着家锐回心转意，想不到一等就等来了坏消息，她不顾一切要救回情人。然而即使家锐一路救人，却阻止不了悲剧的上演。

耿林（王志文 饰）和刘云（江珊 饰）是一对相守多年的夫妻，他们一个是卫生局副处长，一个是医生，宽裕的经济条件下生活很是平静。一次偶然中，耿林结识了名叫娄嘉仪（徐静蕾 饰）的妙龄女子，娄嘉仪的奔放和开朗吸引了人到中年的耿林的注意，随着时间的流逝，耿林发现一种异样的感情在心中逐渐生根发芽，而他和刘云之间的关系也因此而产生了裂缝。 　　娄嘉仪有一个若即若离的男友肖天海（王学兵 饰），两人分分合合，关系并不稳定。一场凶杀案的发生让耿林和刘云身陷其中，但也正是这一契机让两人重新找到了对彼此的依赖和信任，濒临破碎的家庭有了复合的希望。

李萍（梅婷 饰）是一名烟厂的女工，怀揣着对爱情的幻想，她将一张字条偷偷藏在了烟盒之中，正是这张字条让一个名叫吴天亮（王志文 饰）的男人走进了李萍的生活。顺理成章地，李萍和吴天亮结婚了，可是，婚后的生活却并不如李萍所想象的那样美好，倒是吴天亮的部下王小毛（佟大为 饰）和李萍十分投缘。　　终于，李萍向吴天亮提出了离婚，之后，她名正言顺的和王小毛走到了一起，两人育有一女，生活很是幸福美满。好景不长，在一次见义勇为中，王小毛英勇牺牲了，巧的是，吴天亮也刚刚失去了他再婚的妻子，就这样，李萍和吴天亮再次相遇了，会有怎样的故事发生在两人之间呢？