少女琳（陈慧琳）患有血癌，就在她迷失于生与死的边缘时，结识了成熟稳重的苏格兰船员阿德（王敏德），听过阿德所讲的关于他故乡天涯海角的故事后，琳感觉到一份莫名的缘分，然而突然间阿德消失，失落之际，琳碰到专门替人寻找失物的阿虫（金城武），聘请下他寻找阿德，经过阿虫的辛苦努力，琳与阿德终又见面，原来阿德准备回故乡定居。 　　阿德走后，琳和阿虫一起做事时获得一种从没有过的充实和快乐，然而她的心里始终惦念着天涯海角，并决定在生命结束之前，一定要去那里一趟。

1998年，澳门女孩姗蒂（何超莲 饰）结识内地男孩乔明庄（此沙 饰），短暂相处后各奔东西。20年后，港珠澳大桥横跨海峡，两人历经变迁后再次重逢，四目相对，心意两相知。岁月见证了他们的等待、成长与坚持，亦见证了澳门的繁荣与蜕变。

　　澳门回归前三天，五位情深意重的杀手。杀手阿和(张家辉饰)与妻子阿静(何超仪饰)带着刚满一个月的孩子重返故地，阿火(黄秋生饰)与阿波(林雪饰)奉黑社会老大大飞(任达华饰)的命令来追杀阿和，但另一对好兄弟阿泰(吴镇宇饰)与阿猫(张耀扬饰)闻讯，为了情义前来阻止。冲突在阿和家突然爆发，又迅速重归平静。最后他们决定一起做一宗大买卖来解救阿和，在谢夫(张兆辉饰)那里，摆放在他们眼前的是两个选择：暗杀蛋卷强(林家栋饰)或者抢夺一吨黄金……最终他们选择了前者，然而却在餐厅和死对头大飞不期而遇，一场恶战难免。

1999年，澳门回归中国前。澳门司警马振成（杜汶泽饰）因惹上是非遭停职，警察生涯即将终结。马振成与伙计仍然夜蒲，盲打误撞遇上一名神秘少女张碧欣（梁洛施饰）。张碧欣随之跟着马振成回家，醉酒醒来的马振成以为自己与对方有了一夜情，再加上碧欣声称是他与初恋情人分手后生下的女儿，更加令马振成错愕不已。                                                                    碧欣因欠租数月以致无家可归，其心爱的狗狗伊莎贝拉亦被无良业主赶走，下落不明。身为父亲的马振成希望能弥补以往的责任，其后碧欣坚决要与马振成同住，令一向放浪的马振成生活顿起变化。                                                                    为求自保，马振成企图以身犯险令自己得以脱罪，他的好友杜Sir（黄秋生饰）亦屡劝无效。张碧欣欢欣鼓舞地准备与父亲落草，对着同校男生也难掩得意之色。然而渐渐地马振成从张碧欣身上，体会到什么是责任。

O记督查王志淙（黄日华 饰）和上司陈桂（蔡国权 饰）结为搭档，共同打击罪恶，弘扬正义。然而，当王志淙出差归来之时，却发现陈桂已经离职，而接任陈桂成为自己搭档的，竟然是平日里就同自宿怨良多的国际刑警高级督察梁家伟（罗嘉良 饰），再加上他们同时喜欢上了名为方小芳（黎姿 饰）的美丽导游小姐，彼此之间的关系更是水火不容，一场没有硝烟的战争似乎正要拉开序幕。 　　就在这个节骨眼上，王志淙的旧搭档林永泰（陈锦鸿 饰）意外回归，可是，此时的他亦麻烦缠身，陷入了感情漩涡之中无法自拔。罪犯们可没有假期，繁华的大都市中，每时每刻都在发生着犯罪行动，人心涣散的O记能否再次齐心合力？